VAI TRÒ CỦA ĐỘT BIẾN PIK3CA TRONG NHIỀU LOẠI UNG THƯ

ĐỘT BIẾN PIK3CA LÀ GÌ?

Phosphatidyl 3-kinase (PI3K) là một họ các kinase lipid tham gia vào nhiều quá trình tế bào, bao gồm tăng trưởng, tăng sinh, biệt hóa, vận động và sống sót của tế bào. PIK3CA là một gene mã hóa cho đơn vị xúc tác p110α của protein PI3K.

Các phân tích toàn diện về ung thư của The Cancer Genome Atlas (TCGA) đã xác định PIK3CA và PTEN là một trong những gene thường xuyên mang đột biến điểm nhất ở hơn 12 loại khối u rắn khác nhau, chỉ đứng sau gen ức chế khối u TP53. Các bệnh ung thư có tỷ lệ đột biến PIK3CA hoạt hóa cao bao gồm [Madsen 2018]:

Ung thư vú (>30%)
Ung thư nội mạc tử cung (>30%)
Ung thư bàng quang (>20%)
Ung thư biểu mô đại trực tràng (>17%)
Ung thư biểu mô tế bào vảy đầu và cổ (>15%)

Ung thư có thể liên quan đến sự khuếch đại gene hoặc biểu hiện quá mức của bất kỳ dạng p110 nào, nhưng chỉ có p110α thường được kích hoạt do đột biến.

Hơn 80% đột biến PIK3CA tập trung tại ba 'điểm nóng', cụ thể là glutamate (E) 542 và 545 trong miền xoắn ốc (exon 9) và histidine (H) 1047 gần đầu C của miền kinase (exon 20).

các đột biến trong gen PIK3CA tập trung chủ yếu ở vùng kinase, với ba đột biến hotspot là H1047R, E545K và E542K

Hình 1: Hầu hết (>80%) đột biến PIK3CA nằm ở 3 điểm nóng: 2 glutamic acid (E) ở codon 542 và 545, cùng histidine (H) ở codon 1047. Dữ liệu từ COSMIC v85, n = 12 898.

ĐỘT BIẾN PIK3CA TRONG UNG THƯ VÚ

Nhiều nghiên cứu cho thấy PIK3CA là một trong những oncogen đột biến thường xuyên nhất ở ung thư vú. Hiện nay, khoảng 20-30% ung thư vú mang đột biến PIK3CA. Đột biến PIK3CA không liên quan đến tuổi, giai đoạn khối u, tình trạng hạch bạch huyết, kích thước khối u hoặc tình trạng HER2 [Alqahtani 2019].

Các đột biến PIK3CA cũng có thể có liên quan đến tiên lượng bệnh. Một số nghiên cứu cho thấy đột biến PIK3CA có liên quan đến tiên lượng xấu, làm giảm đáng kể thời gian sống không bệnh (DFS) ở những bệnh nhân có khối u ER dương tính. [Alqahtani 2019].

Các đột biến PIK3CA cũng được ghi nhận có liên quan đến phản ứng với liệu pháp điều trị ung thư vú. Việc kích hoạt con đường truyền tín hiệu PI3K/AKT/mTOR góp phần gây ra tình trạng kháng với liệu pháp nội tiết ở ung thư vú. Các đột biến PIK3CA đã được báo cáo là có liên quan đến tình trạng kháng với một số tác nhân chống khối u như paclitaxel, tamoxifen và trastuzumab.

Nghiên cứu cho thấy có hiệu ứng cộng hưởng giữa con đường PI3K và ER đến tiến triển của khối u. Hiện nay, có 2 thuốc đã được FDA chấp thuận có liên quan đến điều trị bệnh nhân ung thư vú mang đột biến PIK3CA là ivosidenib và alpelisib [FDA 2022] [FDA 2024]. Cả 2 đều được chỉ định cho bệnh nhân đáp ứng đủ 3 điều kiện: HR+, HER2-, và mang đột biến PIK3CA.

ĐỘT BIẾN PIK3CA TRONG UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG

Đột biến PIK3CA là một trong những đột biến phổ biến nhất của ung thư đại trực tràng (CRC), chiếm khoảng 15-20%. Đột biến gen PIK3CA không chỉ ảnh hưởng đến quá trình sinh bệnh của ung thư đại trực tràng mà còn tương quan với các đặc điểm lâm sàng, tiên lượng và đáp ứng điều trị của ung thư đại trực tràng.

Trong điều trị trúng đích bằng anti-EGFR, các khối u chứa đột biến PIK3CA (đặc biệt là ở exon 20) thường làm giảm hiệu quả điều trị. Ngược lại, đột biến PIK3CA làm tăng biểu hiện PD-L1 trong một số trường hợp khiến đáp ứng điều trị miễn dịch sử dụng anti-PD-1 hoặc anti-PD-L1 trở nên tốt hơn. Mặc dù vậy, cần có nhiều nghiên cứu hơn để hiểu đầy đủ về sự tương tác này.

ĐỘT BIẾN PIK3CA TRONG UNG THƯ PHỔI

Ung thư phổi được phân thành 2 loại chính là ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) chiếm 85% và ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC) chiếm 15%. EGFR là đột biến phổ biến nhất ở người châu Á, hiện diện ở >50% số bệnh nhân NSCLC, chính vì vậy liệu pháp điều trị EGFR TKI có ý nghĩa đặc biệt quan trọng đối với ung thư phổi không tế bào nhỏ.

Đột biến PIK3CA được ghi nhận ở khoảng 5-8% trường hợp NSCLC. Đột biến PIK3CA được cho là một trong những cơ chế gây ra tình trạng kháng EGFR TKI. Trong phân tích hồi cứu, những bệnh nhân NSCLC có đột biến EGFR và PIK3CA đồng thời, được điều trị bằng liệu pháp EGFR-TKI, có thời gian tiến triển (TTP) ngắn hơn đáng kể so với những bệnh nhân chỉ có đột biến EGFR (7,8 tháng so với 10,9 tháng, P = 0,001). Hơn nữa, người ta quan sát thấy thời gian sống trung bình giảm đáng kể (20,6 tháng so với 32,4 tháng, P < 0,001), cho thấy tiên lượng kém hơn và thời gian sống ngắn hơn ở những bệnh nhân NSCLC có đột biến EGFR và PIK3CA đồng thời được điều trị bằng EGFR-TKI.

GIẢI PHÁP PIK3CA MUTATION ANALYSIS KIT FOR REAL-TIME PCR

PIK3CA Mutation Analysis Kit for Real-Time PCR (Bộ kit phân tích đột biến PIK3CA cho PCR thời gian thực).

Hình 2: PIK3CA Mutation Analysis Kit for Real-Time PCR (Bộ kit phân tích đột biến PIK3CA cho PCR thời gian thực).

PIK3CA Mutation Analysis Kit (EntroGen, Mỹ) là một giải pháp cho phép phát hiện 11 đột biến PIK3CA “điểm nóng” trên các exon 7, 9, và 20 thông qua 6 phản ứng realtime PCR.

Các đột biến có thể phát hiện bằng PIK3CA Mutation Analysis Kit (EntroGen, Mỹ)

Hình 3: Các đột biến có thể phát hiện bằng PIK3CA Mutation Analysis Kit (EntroGen, Mỹ)

Đây là 11 đột biến quan trọng chiếm phần lớn (>70%) các trường hợp đột biến PIK3CA được tìm thấy trong ung thư vú.

Tỷ lệ của 18 đột biến PIK3CA phổ biến nhất được tìm thấy trong ung thư vú

Hình 4: Tỷ lệ của 18 đột biến PIK3CA phổ biến nhất được tìm thấy trong ung thư vú.

Giải pháp tương thích với nhiều loại mẫu mô khác nhau, bao gồm mẫu sinh thiết kim (FNA), mô vùi nến (FFPE) và mô tươi đông lạnh.

Vì PIK3CA là đột biến quan trọng cho nhiều loại ung thư khác nhau, bộ kit có thể được ứng dụng trong nhiều loại ung thư, bao gồm:

- Ung thư vú
- Ung thư đại trực tràng (CRC)
- Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Alqahtani, A., Ayesh, H. S., & Halawani, H. (2019). PIK3CA gene mutations in solid malignancies: association with clinicopathological parameters and prognosis. Cancers, 12(1), 93.
2. Broeckx, G., Hébrant, A., D'Haene, N., Van de Vijver, K., Van Huysse, J., Vanden Bempt, I., ... & Pauwels, P. (2021). PIK3CA in breast cancer: a Belgian practical testing guideline. BELGIAN JOURNAL OF MEDICAL ONCOLOGY, 15(6), 304-314.
3. Madsen, R. R., Vanhaesebroeck, B., & Semple, R. K. (2018). Cancer-associated PIK3CA mutations in overgrowth disorders. Trends in molecular medicine, 24(10), 856-870.
4. Martínez-Sáez, O., Chic, N., Pascual, T., Adamo, B., Vidal, M., González-Farré, B., ... & Prat, A. (2020). Frequency and spectrum of PIK3CA somatic mutations in breast cancer. Breast cancer research, 22, 1-9.
5. Millis, S. Z., Jardim, D. L., Albacker, L., Ross, J. S., Miller, V. A., Ali, S. M., & Kurzrock, R. (2019). Phosphatidylinositol 3‐kinase pathway genomic alterations in 60,991 diverse solid tumors informs targeted therapy opportunities. Cancer, 125(7), 1185-1199.
6. Peng, K., Liu, Y., Liu, S., Wang, Z., Zhang, H., He, W., ... & Xia, L. (2024). Targeting MEK/COX-2 axis improve immunotherapy efficacy in dMMR colorectal cancer with PIK3CA overexpression. Cellular Oncology, 1-16.
7. Qiu, X., Wang, Y., Liu, F., Peng, L., Fang, C., Qian, X., ... & Li, Y. (2021). Survival and prognosis analyses of concurrent PIK3CA mutations in EGFR mutant non-small cell lung cancer treated with EGFR tyrosine kinase inhibitors. American journal of cancer research, 11(6), 3189.
8. U.S. Food and Drug Administration. (2022). FDA approves alpelisib for PIK3CA-related overgrowth spectrum.
9. U.S. Food and Drug Administration. (2024). FDA approves inavolisib with palbociclib and fulvestrant for endocrine-resistant, PIK3CA-mutated HR-positive breast cancer.
10. Wang, H., Tang, R., Jiang, L., & Jia, Y. (2024). The role of PIK3CA gene mutations in colorectal cancer and the selection of treatment strategies. Frontiers in Pharmacology, 15, 1494802.